Découverte de la maladie

La maladie de Gaucher a été nommée ainsi en hommage au Dr. Philippe Gaucher (dermatologue français) qui a été le premier à l'identifier vers la fin du 19ème siècle. A l'époque, le Dr Gaucher avait analysé le cas d'une patiente qui présentait une très grosse rate. Il avait estimé que cette grosse rate était liée à une forme de cancer.

Plus tard, on s'est aperçu qu'il ne s'agissait pas d'un cancer (prolifération anormale de cellules), mais d'une maladie liée à l'accumulation de déchets graisseux que l'on appelle des substrats (les cérébrosides ou glucocérébrosides) dans certaines cellules (les macrophages). Ces cellules sont devenues incapables de dégrader ces substrats à cause d'une enzyme contenue à l'intérieur de la cellule ayant perdu son efficacité (la cérébrosidase ou glucocérébrosidase). Ces cellules deviennent alors énormes et sont appelées « cellules de Gaucher ».

A quoi sert la rate ?

La rate est un petit organe « mou » de 160 à 200g environ qui se situe dans l'abdomen à gauche sous le poumon. C'est le cimetière des « vieux » globules rouges qui ne servent plus.

C'est là que les globules rouges vont être absorbés (ou phagocytés) puis digérés par les macrophages qui sont nombreux dans la rate.

En effet, les globules rouges contiennent, au niveau de leur membrane une grande quantité de ces graisses, les cérébrosides, qui doivent être dégradées par les macrophages qui possèdent normalement les enzymes nécessaires à cette tache, les cérébrosidases.

Qu'est-ce que le macrophage ?

Le macrophage (macro pour « gros», phage pour « qui mange ») est une cellule « épuratrice » qui dégrade les déchets provenant d'autres cellules (comme les globules rouges) dans le lysosome.

Le lysosome est une forme de sac contenant toutes les enzymes nécessaires à cette dégradation. Il y a beaucoup de sacs par cellule. Les déchets vont gagner ces sacs pour y être dégradés puis recyclés. Il est habituel de considérer le « lysosome » comme l'usine de retraitement des déchets pour une cellule.

Ainsi, tout dysfonctionnement de l'une des enzymes du lysosome va entraîner une accumulation des déchets qui ne seront plus recyclés, avec pour conséquence une souffrance de la cellule, liée en partie à la toxicité de ces déchets.

On comprend bien que le macrophage, qui doit à la fois recycler ses propres déchets et ceux des autres, a besoin de lysosomes fonctionnels.

Que se passe t-il chez le patient atteint d'une maladie de Gaucher ?

Dans la maladie de Gaucher, la cérébrosidase ne fonctionne pas correctement, à cause d'un défaut de fabrication d'origine génétique. Les macrophages de la rate ne peuvent plus dégrader complètement les membranes des globules rouges qui s'accumulent à l'intérieur de tous les macrophages devenant alors les énormes « cellules de Gaucher ».

Comme tous les macrophages grossissent, la rate grossit à son tour et devient palpable à l'examen médical. Le médecin parle alors de « splénomégalie » (« spléno » pour rate et « mégalie » pour augmentation de volume).

Dans certains cas extrêmes, la rate est tellement volumineuse qu'elle déforme tout l'abdomen à l'image d'un patient obèse. Ces cas sont heureusement devenus exceptionnels en France.

Une affection génétique à vie...

La maladie de Gaucher est une affection très rare d'origine génétique. On estime qu'environ 300 personnes en sont affectées en France (tous âges confondus). Inscrite dans les gènes et l'ADN de l'individu, c'est une affection à vie. Nous sommes tous constitués de milliards de cellules contenant chacune un ADN unique. Cet ADN (ou acide désoxyribonucléique) contient toute l'information génétique responsable des caractéristiques de chaque individu.

Il s'agit du « manuel d'instruction » qui contrôle tous les systèmes du corps humain, du plus compliqué au plus simple, comme la couleur des cheveux. Chaque cellule comporte 23 paires de chromosomes (ou 23 x 2) qui sont les 23 chapitres du manuel, les deux parents transmettant chacun la moitié des chromosomes à leur enfant. Chaque chapitre est divisé en différentes parties appelées gènes, les pages du manuel. Ce sont ces petites parties de l'ADN, les gènes, qui sont responsables de la fabrication des enzymes comme la glucocérébrosidase. On dit aussi que « les gènes codent pour » la fabrication de telle ou telle substance. Dans la maladie de Gaucher, les instructions pour la fabrication de cette enzyme sont mauvaises la rendant fonctionnellement anormale. Sur les 23 paires de chromosomes, une seule paire détermine le sexe de l'individu (les chromosomes sexuels). Les autres 22 paires appelées les autosomes sont communes aux deux sexes.

...qui peut se transmettre à la descendance.

La maladie de Gaucher est une maladie génétique autosomale récessive. « Autosomale » veut dire que le gène qui code pour la fabrication de la glucocérébrosidase est situé sur un des autosomes communs aux deux sexes. La maladie est dite « récessive » car le sujet va recevoir deux mauvaises copies du gène, une copie de chacun de ses deux parents.

Ainsi, un patient atteint par la maladie de Gaucher transmettra obligatoirement le gène modifié à sa descendance, sans pour autant que son enfant soit atteint par la maladie. Seule la combinaison de deux gènes malades entraine la maladie chez un enfant qui recevra au moins un gène malade provenant du père et au moins un gène malade provenant de la mère.

Il convient toutefois de noter que certains individus qui possèdent les 2 gènes malades ne font qu'une forme très atténuée de la maladie avec peu de symptômes. D'autres facteurs, en particulier liés à l'environnement semblent également responsables des signes et complications de la maladie.

Ces facteurs ne sont pas bien connus actuellement (stress, infections par des virus etc...). Un individu qui n'a qu'une copie du gène malade ne développera pas de maladie, car l'autre gène permettra de produire un enzyme normal. Cet individu est appelé « porteur sain » mais transmettra dans tous les cas, le gène malade à sa descendance.

Le tableau ci-dessous vous aidera à mieux comprendre le risque de transmission de la maladie aux enfants :

LEGENDE :   patient atteint de maladie de Gaucher   patient non atteint de maladie de Gaucher et non porteur sain   porteur sain de la maladie de Gaucher

	Les deux parents ont une maladie de Gaucher	Tous leurs enfants seront malades
	Les deux parents n'ont pas de maladie de Gaucher, et ne sont pas porteurs sains	Aucun de leurs enfants ne sera porteur sain ou malade
	Un des parents est porteur sain et l'autre n'est pas atteint (non porteur, non malade)	Aucun de leurs enfants ne sera malade, mais tous les enfants pourront être porteurs sains (risque de 50%).
	Un des parents est malade et l'autre n'est pas atteint (non porteur, non malade)	Aucun de leurs enfants ne sera malade, mais les enfants pourront être porteurs sains (risque de 50%).
	Les deux parents sont porteurs sains	Les enfants pourront être en bonne santé (25% de chance), porteurs sains (risque de 50%), ou malades (risque de 25%).
	Un des parents est porteur sain et l'autre est malade.	Leurs enfants pourront être malades (risque de 50%) ou porteurs sains (risque de 50%)

Il est important de se rappeler que le risque pour un enfant d'être atteint par la maladie est le même quelle que soit la situation du précédent enfant.

En général

La maladie peut apparaître sous plusieurs formes (ou phénotypes) d'intensité légère à sévère. Pour aider le médecin à adapter sa prise en charge à chaque malade, les spécialistes ont classé la maladie de Gaucher en 3 formes (ou 3 types) qui dépendent des symptômes, de leur intensité et de leur délai d'apparition.

Ainsi dans la majorité des cas, les patients présentent un type 1 (95% des malades). L'intensité des symptômes est très variable d'un patient à l'autre. Certains patients sont même asymptomatiques alors que d'autres sont très gênés dans leur vie au quotidien.

Les formes graves

Les types 2 et 3 sont les plus rares et sont aussi les plus graves. Ces formes considérées comme «neurologiques» concernent moins de 5% de tous les patients « Gaucher ».

Ces patients présentent en plus des symptômes décrits dans le type 1 (voir chapitre plus bas) de graves signes neurologiques (au niveau du cerveau). Le type 2 est le plus sévère. Il est lié à l'accumulation très rapide dans le cerveau de glucocérébosides qui survient avant la naissance.

Les enfants qui présentent un type 2 n'atteignent généralement pas l'âge de 2 ans. Les signes neurologiques du type 3 apparaissent plus tard dans l'enfance ou l'adolescence. Ces enfants présentent souvent des anomalies visuelles et auditives, des difficultés d'apprentissage et de concentration à l'école.

Ces patients peuvent également présenter des crises d'épilepsie et des contractions musculaires anormales que l'on appelle des « myoclonies ».

A ce jour, on considère qu'il y a environ 15 nouveaux cas par an de maladie de Gaucher de type 1 dans notre pays alors qu'il n'y a que 1 à 3 naissances par an avec un « Gaucher » de type 2 ou 3. Dans certains pays, la maladie de Gaucher est plus fréquente dans la communauté juive ashkénaze, liée autrefois aux mariages consanguins.

Au cabinet du médecin de la famille

Faire le diagnostic d'une maladie rare comme la maladie de Gaucher n'est pas chose facile. Les plaintes et les premiers signes du malade sont souvent les mêmes que ceux d'une maladie plus fréquente. Ainsi devant des douleurs des os et des articulations, le médecin ne suspectera pas tout de suite une maladie de Gaucher chez ce patient, mais pensera plus volontiers à une inflammation des articulations (comme une arthrite).

Toutefois le médecin suspectera une maladie de Gaucher devant une association de symptômes comme une tendance à saigner facilement (du nez ou des gencives), des douleurs dans les os et les articulations ou un abdomen gonflé. Ces symptômes peuvent être associés à une histoire familiale de maladie de Gaucher et/ou un cas déjà connu dans la famille. Il convient de noter que les symptômes peuvent survenir à n'importe quel moment de la vie d'un patient (de l'enfance à l'âge adulte, voire chez un sujet agé). Le médecin devra alors confirmer le diagnostic de maladie de Gaucher par des tests spécifiques. Pour ce faire, le médecin de famille adressera le patient dans un centre spécialisé hospitalier (service de médecine interne ou service d'hématologie). Vous pourrez consulter la liste des centres de référence de la maladie de Gaucher sur le site de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (www.agmed.sante.gouv.fr)

A l'hôpital

L'équipe soignante à l'hôpital comporte des médecins de différentes spécialités, des infirmières, des aides-soignantes, des diététiciennes et kinésithérapeutes qui sont spécialisés dans la prise en charge des maladies rares comme la maladie de Gaucher. N'hésitez pas à les solliciter pour toutes les questions que vous vous posez. Dans un premier temps, le médecin va rechercher des cellules de Gaucher que l'on peut trouver dans tous les organes du corps. En pratique, le médecin détecte ces cellules de Gaucher dans la moelle osseuse en réalisant une ponction au niveau du sternum qui est facile d'accès. La découverte de cellules de Gaucher dans la moelle des os permet au médecin de suspecter fortement une maladie de Gaucher.

Toutefois, pour confirmer son diagnostic, le médecin doit également pratiquer une prise de sang afin de mesurer le taux de glucocérébrosidase dans les globules blancs circulants (ou « macrophages » du sang). Tous les patients « Gaucher » ont un niveau d'enzyme abaissé, classiquement inférieur à 30% de sa valeur chez un sujet sain. Ce taux varie fortement d'un patient à l'autre et n'est pas relié à la gravité de la maladie. Le médecin réalise également un « génotypage ». Il s'agit d'analyser l'ADN d'un individu à la recherche d'une anomalie du gène de la glucocérébrosidase. Pour cela, une simple prise de sang est nécessaire. Pour que le médecin puisse effectuer une analyse de l'ADN, il doit obtenir le consentement du malade ou de son représentant légal (voir formulaire). Dans cet objectif, il appartient au médecin d'expliquer préalablement l'objet de ce test. Cette maladie étant familiale, le médecin voudra peut-être faire une enquête pour permettre de diagnostiquer plus tôt et d'éviter les complications de la maladie chez les autres membres de la famille.

Au niveau de la rate

Quand les cellules de Gaucher s'accumulent dans la rate, celle-ci augmente de volume et l'abdomen paraît gonflé. La destruction de globules rouges est anormalement élevée, ce qui a pour conséquence une diminution de leur nombre circulant dans le sang et donc une diminution du transport de l'oxygène (c'est la fonction des globules rouges) du poumon vers tous les organes. On parle alors d'anémie. La conséquence est souvent l'apparition d'une fatigue liée à l'insuffisance d'oxygène pour alimenter les muscles du corps.

De la même façon, une grosse rate est très souvent responsable d'une diminution du nombre de plaquettes appelée « thrombopénie ou thrombocytopénie ». Les plaquettes sont responsables de la formation du caillot sanguin en cas de coupure ou de saignement. Leur diminution dans le sang entraîne une tendance à saigner facilement (apparition d'un « bleu » au moindre petit choc ou coup, saignement de nez ou de gencives, période de menstruations plus longue et/ou plus intense chez les femmes).

Au niveau du foie

Comme la rate, le foie est souvent grossi dans la maladie de Gaucher, en moyenne 2 fois son volume normal (soit plus de 3 Kg). On parle d'hépatomégalie (« hépato » pour foie et « mégalie » pour augmentation de volume) qui peut être gênant voir douloureux.

L'accumulation de cellules de Gaucher peut entraîner une cirrhose ou dans les cas les plus sévères un arrêt de fonctionnement du foie. Par ailleurs, plus fréquemment que dans la population générale, les patients « Gaucher » ont une tendance à produire des calculs.

Au niveau de la moelle osseuse

La moelle osseuse est le site de production des cellules qui circulent dans le sang. Ainsi, toute modification de ce processus pourra être responsable d'une diminution des globules et des plaquettes supplémentaires à celle produite par l'augmentation de volume de la rate, aggravant la fatigue et les saignements.

Au niveau des os

C'est l'un des principaux problèmes à considérer qui peut nécessiter l'aide d'un médecin spécialiste rhumatologue. Les patients « Gaucher » se plaignent souvent de douleurs dans les os et les articulations que l'on attribue à l'inflammation causée par les cellules de Gaucher dans les os.

En fait, les cellules de Gaucher peuvent causer d'autres dommages :
• Déformation de l'extrémité inférieure des os longs en « flacon d'Erlenmeyer » (du nom de    l'instrument en verre utilisé par les biologistes) : c'est un signe que l'on voit à la radiographie, du    fait d'un renouvellement incorrect de l'os.
• Fragilité des os : ostéopénie ou déminéralisation des os qui peuvent se casser facilement    (ostéoporose).
• Nécrose par obstruction des petits vaisseaux sanguins dans les os par les cellules de Gaucher    (dégénérescences de l'os). Ainsi une nécrose de la hanche peut conduire à des problèmes très    importants de mobilité et parfois à la pose d'une prothèse.
• Douleur : parfois, les cellules de Gaucher produisent un arrêt du flux sanguin dans le tissu    osseux entrainant un brusque manque d'oxygène dans les cellules de l'os. Le patient va souffrir    de douleurs violentes pendant plusieurs heures ou jours : les « crises osseuses ». La zone    touchée sera très enflammée. Elle apparaîtra enflée, rouge et chaude au toucher.

Dans le poumon

Plus rarement, les patients « Gaucher » peuvent souffrir de difficultés à respirer. Les patients avec une forme sévère de la maladie peuvent se plaindre également de toux gênante et d'infection pulmonaire. Cela peut aller jusqu'à une complication appelée hypertension artérielle pulmonaire qui apparait plus volontiers chez les patients chez qui la rate a été enlevée.

Dans le système nerveux

Les types 2 et 3 de la maladie présentent de très graves troubles neurologiques (des mouvements des yeux, difficulté à produire et à percevoir les sons, problèmes de posture et de mouvements avec convulsions, tremblements, rigidité, troubles de l'équilibre et chute).

En revanche, dans le type 1, les signes neurologiques sont beaucoup moins fréquents, mais pas totalement absents. On s'est aperçu en effet que certains patients « Gaucher » pouvaient souffrir d'une forme de maladie de Parkinson associée, ou de certains de ses signes isolés. Ils sont environ une dizaine en France dans ce cas. Quand elle est associée à la maladie de Gaucher, la maladie de Parkinson est souvent plus grave et répond mal aux traitements classiques.

D'autres problèmes neurologiques peuvent apparaître, souvent liés aux complications osseuses de la maladie de Gaucher (comme une fracture de vertèbre qui peut comprimer la moelle épinière).

Enfin, plus récemment, il a été retrouvé chez environ 10% des patients une inflammation des nerfs que l'on appelle une neuropathie entraînant des troubles de la sensibilité des bras et des jambes (fourmillements, sensations douloureuses, crampes, etc.).
En présence de troubles neurologiques, l'aide d'un médecin neurologue est nécessaire pour effectuer des examens complémentaires.